Considérations pour le développement de CAR-T cells: retour sur le webinaire de la FDA
Considérations pour le développement de produits à base de cellules CAR-T : retour sur le webinaire de la FDA
Les experts de Biotherapy Partners ont assisté au webinaire de la FDA concernant les considérations pour le développement de produits à base de récepteurs antigéniques chimériques (CAR)-T. Voici nos principaux messages à retenir.
Conception du produit
La conception du produit doit être évaluée dès le début du développement sur la base d’éléments clés : construction du CAR, type de vecteur, matériel cellulaire de départ, formulation du produit médicamenteux ;
Chimie, Fabrication et Contrôle (CMC)
- Pour les études permettant l’IND (Investigational New Drug) au stade précoce de développement des CAR-T autologues, l’utilisation de matériel de départ provenant de donneurs sains a été considérée comme probablement appropriée pour les lots de démonstration du processus de fabrication ; mais l’applicabilité aux cellules de patients devrait être discutée ; en discutant soigneusement les risques potentiels de non-représentativité.
- L’importance de l’uniformité de la collecte et du traitement des cellules pour les CAR-T autologues a été soulignée ; si des intermédiaires sont stockés, leur stabilité doit être démontrée. Il est également important de maintenir une chaîne de responsabilité et d’identité robuste pour le stockage intermédiaire ;
- Le titre vectoriel à travers l’expression du transgène est probablement suffisant pour la phase I (test de potentiel fonctionnel du transgène à la libération nécessaire pour les phases ultérieures) ;
- Gérer soigneusement les changements de fabrication et analytiques en évaluant la comparabilité pendant le cycle de vie du produit CAR-T (évolution du processus, fabrication multi-sites, changements et évolutions de méthodes). Se référer à « Changements de fabrication et comparabilité pour les produits de thérapie génique et cellulaire humaine : guide préliminaire pour l’industrie »
Non clinique
- En raison de la diversité des programmes et des modalités (autologue/allogénique, types de vecteurs utilisés pour délivrer le matériel génétique codant le CAR aux cellules T (par exemple lentivirus, transposons, ARNm…) une évaluation au cas par cas doit être réalisée en utilisant une combinaison d’études in vitro, in silico et in vivo ;
- La spécificité à l’antigène et l’effet hors cible doivent être soigneusement documentés
- Évaluation du potentiel de croissance indépendante de la stimulation des cellules CAR-T, passée de « croissance indépendante de cytokine » à « prolifération incontrôlée » pour inclure à la fois la croissance indépendante des cytokines et des antigènes ;
Clinique
- La sélection de la population d’étude doit tenir compte des risques anticipés et des bénéfices potentiels pour les sujets de l’étude, afin de garantir que les avantages globaux l’emportent sur les risques.
- Le plan de traitement doit être détaillé extensivement, comme attendu : dose de départ, règles de (dés)escalade de dose, gestion des retards ou échecs de fabrication, thérapie de pont, définition de la toxicité limitant la dose (DLT), règles d’arrêt ;
- Une inscription échelonnée est favorisée pour les nouveaux CAR-T et la réadministration n’est pas préférée car l’expansion des cellules CAR-T lors de la redose n’est pas équivalente ;
Pour plus d’informations, veuillez vous référer à « Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor T Cell Products » et visionner les enregistrements du webinaire récemment partagés par la FDA.
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